Jorge Lorenzo (Yamaha Factory Racing), qui sait désormais qu'il retrouvera son ancien coéquipier et rival l'an prochain, tentera de conforter sa position de leader de la catégorie reine sur un circuit où il s'était imposé en 2009. L'Espagnol avait connu quelques difficultés à Indy l'an dernier mais sera l'un des principaux prétendants à la victoire ce week-end après avoir remporté cinq des dix premières courses de la saison. Les pilotes du team Repsol Honda, Dani Pedrosa et Casey Stoner, feront néanmoins tout leur possible pour revenir sur Lorenzo dans la course au titre. Après sa superbe victoire de Laguna Seca, Stoner sera indéniablement le favori ce week-end, d'autant plus qu'il s'agit d'une épreuve qu'il avait remportée l'an dernier, avec une confortable avance sur Pedrosa.
Andrea Dovizioso (Monster Yamaha Tech3) visera un nouveau podium ce week-end et n'a pas encore confirmé ses intentions pour la saison 2013, à l'instar de son coéquipier Cal Crutchlow, qui n'a pour sa part pas encore atteint le podium de la catégorie reine. Stefan Bradl (LCR Honda) est de son côté sixième du classement général, à égalité de points avec Nicky Hayden (Ducati), qui avait terminé deuxième et troisième à Indianapolis en 2008 et 2009.
Confirmé chez Yamaha pour l'an prochain, son coéquipier Valentino Rossi va cependant continuer à donner le maximum sur sa Desmosedici GP12 et essayera cette semaine de faire meilleure figure qu'à Laguna Seca, où l'Italien avait conclu sur une chute. Álvaro Bautista (San Carlo Honda Gresini), qui a fini derrière Bradl lors des trois dernières courses, aura quant à lui l'objectif d'être le premier pilote Honda satellite et de retrouver le niveau qui lui avait permis de décrocher la pole position puis la quatrième place à Silverstone cette année. Ben Spies (Yamaha Factory Racing), qui avait été victime d'une casse au niveau de son bras-oscillant à Laguna Seca, espèrera avoir un peu plus de chance cette fois-ci et tentera de briller à domicile, dans une épreuve dont il avait pris la troisième place l'an dernier.
Héctor Barberá continue de récupérer de sa fracture tibia-péroné et sera de nouveau remplacé par son compatriote Toni Elías chez Pramac Racing. Karel Abraham (Cardion AB Motoracing), l'autre pilote Ducati satellite, devra se rattraper après une mauvaise prestation à Laguna Seca, où il souffrait encore de sa main gauche.